Die Rolle der Molekularpathologie beim Lungenkarzinom

Clinical Genomics Lab ist eine Abteilung der Inselgruppe, die für die molekulare Diagnostik verantwortlich ist. PD Dr. med. et phil. Tobias Grob ist einer der Leiter des Clinical Genomics Lab. Er ist Molekularpathologe und zusätzlich Forschungsgruppenleiter am Institut für Pathologie der Universität Bern. 

Neben erblichen Erkrankungen liegt der Hauptfokus des Clinical Genomics Lab in der Untersuchung von Tumoren und Leukämien. Thorax Schweiz stellt diese Einrichtung und Ihre Bedeutung für Krebspatienten heute vor.

Die molekulare Untersuchung von Tumoren ist ein relativ junges Gebiet der Medizin. In den letzten zwanzig Jahren hat sie sich jedoch zu einem wichtigen Bestandteil der Diagnostik entwickelt. Zusätzlich zur klassischen pathologischen Diagnostik liefert die genetische Untersuchung von Tumorzellen weitere Informationen, welche die Behandlungsstrategie für Tumorpatienten massgeblich beeinflussen können.  

Tumorzellen zeichnen sich dadurch aus, dass sie verschiedene Mutationen in relevanten Genen aufweisen. Diese Mutationen sind in den normalen Körperzellen nicht vorhanden und werden auch nicht weitervererbt. Es handelt sich um sogenannte somatische Mutationen. Nach heutigem Verständnis sind diese somatischen Mutationen hauptsächlich verantwortlich für die Entstehung von Tumoren. 

In den letzten Jahren ist es gelungen, viele dieser genetischen Veränderungen in Tumoren gezielt medikamentös zu blockieren. Eine solche Mutation wird damit zur Achillesferse eines Tumors. Da sich solche Medikamente gezielt auf eine ganz bestimmte Mutation richten und diese Mutation nur in den Tumorzellen vorkommt, spricht man hier von zielgerichteten Therapien. Einer der relevanten Vorteile dieser Therapien besteht darin, dass anders als bei einer klassischen Chemotherapie, der Tumor direkt angegriffen wird. Dadurch sind die Nebenwirkungen deutlich geringer.

Die Mutationen, welche ein Tumor aufweist, sind höchst individuell. Um nachzuweisen, ob eine bestimmte Mutation vorliegt und damit eine bestimmte Therapie wirken könnte, muss die Mutation im Tumor zuerst nachgewiesen werden. Ansonsten fehlt das „Ziel“ und die Therapie läuft ins Leere. Idealerweise kennt man alle relevanten Mutationen des Tumors eines Patienten um eine individuelle Therapieempfehlung aussprechen zu können. Man spricht deshalb oft auch von personalisierter Medizin.

Die Anforderungen an die molekulare Diagnostik von Tumoren – oder auch Molekularpathologie – wird immer getrieben durch die Entwicklung zielgerichteter Therapien. Das Lungenkarzinom stand deshalb von Anfang an im Fokus der Molekularpathologie. 

Die moderne Molekularpathologie kann heute in einem individuellen Lungenkarzinom jede Mutation nachweisen, welche für eine zielgerichtete Therapie in Frage kommen könnte. Die dazu notwendige Tumorprobe wird durch die Pneumologen und die Radiologen, in seltenen Fällen durch die Thoraxchirurgen, entnommen. Um eine exakte Diagnose zu stellen, wird diese Gewebeprobe zuerst durch den Pathologen untersucht. Mit den klassischen diagnostischen Mitteln, wie der Mikroskopie und speziellen Färbetechniken, wird die Diagnose gestellt. Im Tumorboard wird entschieden, ob die vorhandenen Informationen ausreichend sind, um die Behandlungsstrategie festzulegen. Falls eine zielgerichtete Therapie in Frage kommen könnte, wird das Clinical Genomics Lab mit der Mutationsanalyse des Tumors beauftragt. 

Technisch hat sich die Molekularpathologie in den letzten Jahren rasant entwickelt. Insbesondere die Entwicklung neuer Sequenzier-Technologien hat die Mutationsanalyse in Tumoren vollständig verändert. Sie wurde deutlich schneller und wirtschaftlicher. Während noch vor zehn Jahren lediglich einzelne Mutationen in einem Tumor gesucht werden konnten, werden heute am Clinical Genomics Lab in jedem Tumor ungefähr 500 Gene vollständig sequenziert. So wird sichergestellt, dass jede relevante genetische Veränderung in einem Tumor gefunden wird und dem behandelnden Arzt als Information zur Verfügung steht.

Die eigentliche genetische Untersuchung des Tumors, von der Gewebeprobe bis zu den aufbereiteten Daten für den behandelnden Onkologen, dauert ca. eine Arbeitswoche. Nach der eigentlichen Laborarbeit, welche mehrere Tage in Anspruch nimmt, wird die Auswertung der Sequenzierresultate durch den Molekularpathologen vorgenommen. Um mit der riesigen Datenflut zurechtzukommen (insgesamt werden mehr als 1 Mio. Nukleotide untersucht) greift er auf bioinformatische Hilfsmittel zurück. D.h. es werden, teilweise automatisiert, Datenbanken abgefragt, um irrelevante Veränderungen auszusortieren. Am Ende werden die für den Patienten relevanten Mutationen zusammengestellt. Dazu ist oft eine Literaturrecherche nötig und es werden aktuelle Daten aus Studien beigezogen. Ziel ist es dabei immer, dass der behandelnde Arzt alle relevanten Informationen für die weitere Behandlung des Patienten erhält.

Aktuelle Entwicklungen auf dem Gebiet der molekularen Tumordiagnostik betreffen insbesondere die Entwicklung von Resistenzen. Der Tumor kann sich im Laufe der Zeit verändern, und ein Medikament, welches lange funktioniert hat, kann seine Wirksamkeit verlieren. Der Tumor wird resistent gegenüber der Therapie. Auch dieser Mechanismus ist häufig durch zusätzliche Mutationen im Tumor bedingt. Hier ist das Bestreben von PD Dr. med. Tobias Grob und seinem Team die sogenannten Resistenzmechanismen zu erkennen und Empfehlungen an die Onkologie auszusprechen, wie die Therapien angepasst werden können. 

Zusammenfassend kann gesagt werden, dass die zielgerichteten Tumortherapien die Therapiekonzepte stark erweitern. Diagnostisch bedeutet dies aber, dass die klassische pathologische Diagnose oft nicht mehr ausreicht. Das Mutationsspektrum jedes Tumors muss dann individuell untersucht werden.  Hier verfügt das Clinical Genomics Lab des Inselspitals in Zusammenarbeit mit dem Institut für Pathologie der Universität Bern über die neueste medizinische und technische Ausstattung und eine hohe Expertise.

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